【原创】?许波、傅晶、杜飞?　医药知识产权案例观察?

美东时间2020年1月15日，《中华人民共和国政府和美利坚合众国政府经济贸易协议》（以下简称《中美经贸协议》）正式签署，其中第一章第三节“药品相关的知识产权”和第四节“专利”部分引起医药界高度关注。继而，上述部分所涉及的药品专利纠纷早期解决机制、专利有效期延长、药品专利补充数据等内容，伴随着我国第四次修改《专利法》及其实施细则、《专利审查指南》的修改逐一落实并开始对国内外医药企业产生影响。2021年6月1日，新《专利法》将正式施行，为梳理总结《中美经贸协议》签订后我国药品专利无效实践的最新动态，并为即将实施的药品专利链接制度、药品专利期补偿制度等做好准备，特进行此次药品专利无效数据分析。

一、数据基础与总体结论

此次分析以《中美经贸协议》的生效日期即2020年2月14日为起始日，以2021年4月30日为截止日，在国家知识产权局官方网站的专利复审和无效审查决定检索页面，分别以国际分类号C07C、C07D、C07K、C12N、A61K为入口进行检索，并对检索结果以决定日进行升序排序，获取上述统计时间段内的全部无效决定，经人工逐一筛选后确定药品领域的无效决定共65份。在此基础上，从不同维度对上述无效决定进行人工标引和信息提取，获得此次分析数据。

总体而言，自《中美经贸协议》生效以来，针对药品专利的全部无效率为37％，部分无效率为31％，维持有效率为32％。上述比例与三年前曾在业界广为流传的药品专利至少75％的无效率存在较大差异，部分原因可能在于数据基础不同、时间跨度不同，但仍然能够在一定程度上反映出《中美经贸协议》对我国药品专利无效挑战所产生的实际影响。

图1　?我国药品领域专利无效总体情况

表1　?我国药品专利无效数据统计（2020.2.1　～　2021.4.30）

1. 多维视角呈现我国药品专利挑战现状

1．专利挑战状况凸显我国药品市场热点

从被挑战专利所涉及的药理活性及相关疾病类型分析，专利挑战的主战场集中在抗肿瘤药、心血管系统药、糖尿病治疗药以及抗病毒药，反映出我国现阶段药品市场的热点领域和制药企业的整体商业布局。上述热点领域均具有患者数量多、用药周期长、市场竞争激烈等特点，由此可以想见药品专利链接制度下12个月市场独占期对于仿制药企业的巨大诱惑，并可能进一步刺激上述领域的专利挑战。

图2?被挑战专利的药理活性及疾病类型

2．被挑战专利的类型分布反映仿制药企业跟进策略

根据药品研发阶段的不同，药品专利类型可大致划分为活性筛选阶段的化合物专利、改善成药性质的盐型和晶型专利、适宜临床施用的制剂专利以及拓宽治疗范围的制药用途专利等。在此次统计时间段内，被挑战的专利类型以化合物专利、制剂专利、盐型和晶型专利为主，三者数量大致持平且远高于制药用途专利、制备方法专利、生物制药专利等其他类型。据此，可以大致推断仿制药企业的不同跟进策略：一种是采取紧密跟随策略，即在原研药物上市不久甚至更早的临床研发阶段就已跟进，因此需要对仍在保护期内的化合物专利、盐型和晶型专利进行挑战，为仿制药尽早上市扫清障碍；另一种是采取稳妥缓进策略，即在原研药物的基础专利到期后，再对制剂专利等外围专利进行挑战，从而在将仿制药上市的专利侵权风险大为降低的情况下，同时提升专利挑战成功的可能性。现有数据显示，更多的仿制药企业采取了紧密跟随策略。

另外，针对制备方法专利发起的挑战数量最少，部分原因可能在于相关化学合成路线更容易被规避，部分原因也可能在于专利权人较少选择以制备方法专利进行维权。近年来，虽然生物制药领域一直是创新研发和资本青睐的热点，但针对该领域专利发起挑战的情形亦不多见，仅占整体数量的1／10，部分原因可能在于我国生物制药专利的授权范围较窄、专利稳定性较强。

图3?被挑战专利的类型分布

（注：一件药品专利往往包括产品权利要求、用途权利要求、制备方法权利要求等多个类型，其中权利要求1通常体现了该专利的核心技术改进，故此次分析系以专利授权文本的权利要求1作为专利类型的确定依据。）

3．挑战结果渐呈两极化分布趋势

（1）化合物专利挑战难有胜绩整体数据显示，化合物专利被挑战的情形最多，但挑战成功的比例最低。在此次分析所涉及的17份化合物专利无效决定中，作出全部无效审查结论的仅有3份，且均是针对恩格列净的分案申请专利。如果再考虑到恩格列净化合物权利要求已在2017年被宣告无效，上述3份无效决定仅是对之前无效审查结论的延续，则在此次分析的时间段内，实际上并未出现挑战化合物专利成功的新案例。（2）制剂专利和制药用途专利挑战成功率高与上述化合物专利形成鲜明对比的是，针对制剂专利和制药用途专利的挑战成功率高达62.5％。值得关注的是，制剂专利（也即含活性成分的药物组合物专利）、制药用途专利都已被纳入我国药品专利链接制度之中。仿制药企业若在提交药品上市许可申请时，对此类专利作出第四类声明并首个挑战成功，则基于《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）（征求意见稿）》中的相关规定，其很有可能获得12个月的市场独占期。据此可以合理预见，如果上述试行办法的正式实施稿中未针对性地作出较大调整，则在市场独占期的鼓励政策与较高挑战成功率的双重激励下，针对制剂专利和制药用途专利的挑战将进一步增长。（3）盐型和晶型专利挑战被有效防守在此次分析所涉及的14份盐型和晶型专利无效决定中，作出全部无效审查结论的有5件，占比为36％；维持有效的决定有7件，占比为50％。而在三年前，曾有文章分析过国内晶型专利的无效状况，当时普遍认为晶型专利一旦在国内进入无效程序，其被维持有效的可能性极低。此次数据分析显示，当前针对晶型专利的挑战情形或许已经开始发生改变，原研药企在稳稳守住化合物专利领地的同时，也正在逐步收回盐型和晶型专利领域的失地。（4）生物药专利挑战全部折戟若以全部无效作为专利挑战成功的标准，则在此次统计时间段内，没有观察到挑战生物制药专利成功的案例，此领域专利挑战呈现出数量少、难度大的显著特点。

图4　?不同专利类型的无效结果分布

1. 国内仿制药企与国外原研药企间的竞争仍是主流

在药品专利无效所牵涉的双方当事人层面，无效决定中明确载明的国内药企作为无效请求人的占比为58％，国外药企作为专利权人的占比则为68％，表明国内仿制药企与国外原研药企之间的竞争格局仍未改变。还需特别说明的是，在此次分析数据中，以自然人作为无效请求人的案件多达22件，其中绝大多数应该都属于国内药企发起专利挑战所惯常使用的“稻草人”。而从发起专利挑战的国内药企地区分布看，请求人主要集中于江苏省，这也在一定程度上反映出我国制药行业现阶段的地域发展状态。

图5　?发起专利挑战的国内主要药企地区分布

被挑战的国外专利权人仍主要是美国、欧洲和日本的原研药企。在此次统计分析时间段内，被挑战次数最多的前三位专利权人分别是：（1）H．隆德贝克有限公司（也称灵北公司），其原研抗抑郁药沃替西汀的化合物专利、晶型专利、制备方法专利、制药用途专利等均被挑战，但在国家知识产权局针对上述挑战已经作出的5份无效决定中，仅有制药用途专利被部分无效，其余均维持有效，专利权人取得全面胜利；（2）拜耳公司，其原研抗凝血药利伐沙班的化合物专利被挑战3次，但利伐沙班化合物仍在修改后的专利权保护范围之内，专利权人实际获胜。但拜耳公司的索拉菲尼制剂专利被宣告全部无效；（3）勃林格殷格翰公司，其原研糖尿病治疗药恩格列净被国内多家药企发起挑战，并被宣告全部无效。

图6　?被挑战的主要国外专利权人分布

5．国内药企之间的竞争暗流涌动

五年前的桂哌齐特专利大战是国内药企之间激烈竞争的典型案例。而在此次统计分析时间段内，国内企业或科研机构作为专利权人被其他国内主体发起挑战的多达19起，其中不乏可圈可点的案件，然而似乎尚未引起业界的足够关注。事实上，2020年度专利复审和无效十大案例中的“丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途”发明专利无效案就属于国内原研药企制剂专利被国内同业竞争者挑战的情形。此外，围绕着2019年销售业绩高达60亿元的大品种药物地佐辛，国内药企间不久前亦发生了激烈的专利攻防战。而康缘药业、同力生物、华润九创等多家国内药企作为专利权人，也经受了无效挑战。可以预见，随着我国制药产业格局的进一步调整分化以及国内药企整体创新能力的不断提升，国内药企之间的竞争也将越来越多地浮出水面。